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反復着床不全

「反復着床不全」(repeated implantation failure: RIF)とは1~2個の形態良好胚を3回以上移植しても臨床的妊娠に至らない場合と定義されます。着床しない原因は胚側の要因(60~70%)と子宮側の要因(30~40%)に分けられます。適切な時期に適切な検査を実施し、適切な治療を行うことで、Time to pregnancyを短縮し、生産率を高めることができます。

反復着床不全の病因・病態

診断

1)胚側:

反復着床不全や反復流産の場合に遺伝カウンセリングを受けて、
① PGT-A(胚の染色体の数的異常を確認する検査;35歳以上の女性が適応になる)/PGT-SR(胚の染色体の構造異常を確認する検査)を行い、移植胚として正常胚を選択すします。
② 適切な培養液を選択しタイムラプスを用いて培養し、発育速度が正常で、形態良好な胚盤胞を選択します。

2)子宮側:

下記の診断検査を実施し、結果が異常な場合は、治療してから、胚移植する。

1
ERA異常

個人の胚の最適な着床の窓(WOI)は約30%の女性でずれており(non-receptive)、その場合、個人に合った適切な時期に移植を行います。
「検査と治療時の黄体ホルモンを統一する」、「Gardner分類のGrade 4で凍結保存し、凍結融解胚盤胞移植の場合には融解後4時間培養し、Grade 5の状態で移植する」ことにより、ERAの精度を高め、ひいては着床率を高めることも可能になります。

2
子宮内細菌叢の異常

子宮内のマイクロバイオーム解析により、lactobacillus、大腸菌、エンテロコッカス、連鎖球菌、マイコプラズマ、クラミジアなどの割合を検出する。Lactobacillus 90%以上占める場合を良好と判断します。
慢性子宮内膜炎(CE):子宮内膜組織をCD138抗体で染色し、現在、明確な診断基準は無いが、400倍の倍率で10視野に5個以上の形質細胞が存在する場合をCEと判断することが多いです。子宮鏡検査では子宮内に発赤、マイクロポリープ、浮腫を確認します。

3
内分泌異常

黄体機能(血中E2,P)や甲状腺機能検査(FT4, TSH, TPO抗体)5)を行い、異常の場合、妊娠前から妊娠後も適切に甲状腺機能をコントロールします。

4
免疫異常

Th1/Th2比>10.36)、NK細胞活性>40%、ビタミンD<30ng/ml、亜鉛濃度<80µg/dLの場合に治療します。

5
血栓性素因異常

プロテインS欠乏症、第XII因子欠乏症、抗リン脂質抗体陽性の場合に治療します。

6
子宮形態異常

子宮鏡検査で診断し、対応します。
i)子宮奇形:子宮中隔、ii)子宮筋腫:粘膜下子宮筋腫、iii)子宮内膜ポリープ、iv)子宮腔癒着症

7
子宮内膜蠕動様運動

MRI検査により子宮内膜蠕動運動様回数を調べます。

8
子宮内膜菲薄

子宮内膜の厚さが7㎜未満と定義されます。頻度は1~2.5%です。新鮮胚移植では10~12mm、凍結胚移植では7~10mmで生産率が高く、内膜の厚さが6mm未満では新鮮胚移植でも、凍結胚移植でも優位に低下します

症例紹介

1)
中国から通院された患者さんです。初診時年齢:35歳、不妊期間:9年、良好胚盤胞を3回移植するも不成功。Th1/Th2=17.1と高値、ERA:P+135h.(Early receptive)より、FBT(4AA)する2日前から、タクロリムス3mgを投与、通常より12時間遅く移植して、妊娠出産(健康男児)。
2)
初診時年齢:43歳、不妊期間:2年、2型糖尿病、バセドウ病合併。
採卵2回、新鮮胚移植1回、FBT4回不成功のため、当院にPGT-A依頼。
染色体検査:夫婦とも異状なし。3回採卵し、D6 5AC(Euploid)確保。
P投与から5日目の検査でTh1/Th2=30.1/1.2=25.1、ERA: P+ 147h.を確認。
44歳時、2022/7/16  FBT:D6 5AC (Eu)実施。タクロリムス4mgをFBT2日前より内服、P+147h.にFBT実施し、妊娠継続中。

日本産科婦人科学会のPGT-A臨床研究pilot検討ではRIFの約70%が妊娠しており、今後はPGT-A/PGT-SRによる「正常胚」を移植する時代となる。
今後はRIFの病因・病態を明らかにし、適切な診断・治療により限りなく100%に近い継続妊娠率を期待できる時代が到来するのではなかろうか?

参考文献

1)
Sato T. et al. Preimplantation genetic testing for aneuploidy: a comparison of live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss due to embryonic aneuploidy or recurrent implantation failure. Hum Reprod. 2019; 34: 2340-8.
2)
京野廣一、他.子宮内膜着床能(endometrial receptivity analysis; ERA).
HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY. 2022;29:120-125.
3)
京野廣一・橋本朋子.子宮内フローラと妊娠.産婦の実際.2020; 69: 1063-1067.
4)
吉野修、他.子宮内蠕動様運動の検査法とその評価.最新の不妊治療がわかる!臨婦産.2022; 76:221-224.
5)
Mahutte N. et al. Optimal endometrial thickness in fresh and frozen-thaw in vitro fertilization cycles: an analysis of live birth rates from 96,000 autologous embryo transfers. Fertil. Steril. 2022;117: 792-800.
6)
Xie Y, et al. Efficacy of intrauterine perfusion of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) for Infertile women with thin endometrium: A systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol.2017; 78:
7)
久須美真紀、堤 治.子宮内膜増殖不全に対する多血小板血漿(PRP)療法.最新の不妊治療がわかる!臨婦産2022; 76:97-101.

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